年终必看 | 2023年度蛋白质组学CNS顶刊文章精彩盘点！

景杰生物 | 报道岁末将至，感谢大家陪伴精准医学与蛋白组学走过精彩又充满收获的2023年。随着高通量质谱技术的迅速发展，蛋白及修饰组学在基础研究和临床应用中的价值日益凸显，很多具有重要意义的研究成果不断涌现。借此机会，小编在这里对本年度发表在顶级期刊Cell、Nature、Science上的蛋白修饰组学代表性文章进行盘点汇总，希望能为各位带来新的科研灵感。

Cell期刊文章

蛋白基因组揭示泛癌驱动因素机制

文章题目：泛癌蛋白质组学揭示致癌驱动基因与功能状态的联系（Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states）样本信息：包含10种癌症类型的1064名患者的肿瘤样本组学技术：蛋白组、磷酸化组、基因组、DNA甲基化、转录组研究概述：肿瘤的发生主要是由抑癌基因和原癌基因突变引发，但是基因突变如何“驱动”肿瘤发生背后的机制仍不清楚。泛癌研究的重点是定义不同癌症的分子特征，历史以基因组学为中心的泛癌症研究缺乏对驱动突变的功能及机制的解析。该研究分析了10种肿瘤类型，共1064个患者的多组学数据，共鉴定到15699种蛋白质以及110274磷酸化位点。并进一步结合患者的临床数据、病理组织学以及治疗结果等数据进行分析，绘制了十种肿瘤的多组学分子图谱。通过对大规模的跨癌症蛋白质组学数据进行综合分析，更深入地揭示了导致癌症发生和进展的PTM调控过程，扩展了对癌症生物学的了解，并揭示了潜在的新治疗途径。文章解读链接：Cell背靠背 | 泛癌蛋白修饰组图谱揭示癌症共有“根因”

图1 本研究图文摘要

泛癌修饰组分析揭示跨癌症的PTM调控特征

文章题目：泛癌的翻译后修饰组学分析揭示了共同的蛋白质调节模式（Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation）样本信息：包含11种癌症类型的1110名患者的肿瘤样本组学技术：蛋白质组、磷酸化组、乙酰化组、基因组、转录组研究概述：翻译后修饰(PTM)是信号转导的核心调节因子，在调节正常细胞和癌细胞的细胞信号传导和生理学方面发挥着关键作用。不过PTM在不同癌症类型之间的共同调控模式、PTM之间的相互关联（Crosstalk）以及多个PTM如何形成调控网络仍然知之甚少。该研究通过对大规模的泛癌蛋白质组学数据进行综合分析，揭示了参与标志性癌症过程的蛋白质乙酰化和磷酸化的泛癌症变化模式。这些模式揭示了来自不同癌症类型的肿瘤亚群，包括那些由磷酸化驱动的DNA修复失调，由乙酰化驱动的与免疫反应相关的代谢调节改变，由乙酰化和磷酸化之间的串扰影响的激酶特异性，以及修饰的组蛋白调节等。总的来说，这一研究扩展我们对癌症生物学中PTM作用的了解，并揭示了潜在的新治疗途径。文章解读链接：Cell背靠背 | 泛癌蛋白修饰组图谱揭示癌症共有“根因”

图2 本研究图文摘要

蛋白基因组学揭示高级别浆液性卵巢癌化疗耐药性机制

文章题目：化疗难治性高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的蛋白质基因组学分析（Proteogenomic analysis of chemo-refractory high-grade serous ovarian cancer）样本信息：3个HGSOC患者队列的242个治疗前活检样本组学技术：蛋白质组、磷酸化组研究概述：HGSOC是所有上皮恶性肿瘤中对化疗最敏感的一种，可分为化疗难治型和化疗敏感型，其中10-20%的HGSOC患者为难治型，其表现为对初始治疗无反应，预后不佳。目前没有办法在治疗前区分难治型HGSOC和敏感型HGSOC，这直接导致了难治型患者会经历铂类药物化疗的毒性。因此，急需揭示化疗敏感型以及难治型HGSOC患者不同的分子特征，进而探索不同亚型HGSOC的特异性治疗方法。该研究通过对242个难治型和敏感型的HGSOC组织样本的蛋白质组、磷酸化修饰组等进行全面分析，确定了基于64种蛋白质的化疗耐药性整体预测模型，以及HGSOC的5种亚型，反映了不同的难治性机制，并暗示了潜在的亚型特异性治疗方法，有助于临床验证研究和普遍适用性，为精准医学研究提供重要的理论依据及参考价值。文章解读链接：Cell 重磅 | 蛋白基因组学揭示高级别浆液性卵巢癌化疗耐药性机制

图3 本研究图文摘要

酵母首张蛋白组“扰动”图谱，表征全基因组功能

文章题目：全基因组遗传扰动的蛋白质组学景观（The proteomic landscape of genome-wide genetic perturbations）样本信息：4699个酵母基因敲除菌株组学技术：DIA蛋白质组研究概述：直到今日，系统性的基因扰动对蛋白质组的影响仍缺乏系统性的研究。该研究整合了酿酒酵母功能基因组学和DIA蛋白质组学，通过评估蛋白质组图谱的相似性、蛋白质共变性和反向蛋白质组图谱来补充目前的基因注释策略。通过对酿酒酵母基因组规模范围的敲除文库进行蛋白质丰度定量，将功能基因组学与蛋白组学相结合，作者发现了影响蛋白表达的两个主要因素：一是包括翻译速率，蛋白质复合物形成、蛋白周转等广谱生物学组分相关过程的复杂相互作用，二是诸如遗传，代谢和生理互作网络的功能相关组分相互作用。此外，多种优势互补的组学技术的结合可以成为提供准确和全面的数据驱动基因功能注释的范例。这对于未来解决未充分研究的蛋白质问题的研究尤其重要，助力模式生物及更广泛的物种和遗传背景研究。文章解读链接：Cell重磅！酵母首张蛋白组“扰动”图谱，表征全基因组功能

图4 本研究模式图

Nature期刊文章

赖氨酸代谢介导组蛋白巴豆酰化重塑肿瘤免疫

文章题目：赖氨酸分解代谢通过组蛋白巴豆酰化重编程肿瘤免疫（Lysine catabolism reprograms tumour immunity through histone crotonylation）样本信息：胶质母细胞瘤干细胞组学技术：蛋白组学研究概述：胶质母细胞瘤（GBM）呈现出免疫抑制性的肿瘤微环境（抑制T细胞浸润、激活及作用），也限制了免疫疗法的疗效。在GBM中，胶质母细胞瘤干细胞（GCS）的自我更新会促进细胞分化并产生耐药性。氨基酸代谢会影响T细胞的活化和功能，限制氨基酸摄入可以有效抑制体内的肿瘤生长。赖氨酸代谢会产生多种生物活性物质，如巴豆酰辅酶A。巴豆酰辅酶A作为组蛋白巴豆酰化修饰（Kcr）的前体物质，会影响局部染色体的微环境进而调节干细胞分化，但其在肿瘤中的作用尚不明确。该研究发现胶质母细胞瘤干细胞通过重编程赖氨酸代谢产生的大量巴豆酰辅酶A，进而促进细胞整体巴豆酰化修饰。组蛋白H4巴豆酰化修饰通过影响H3K27ac和H3K9me3限制免疫原性转座因子，影响干扰素信号，抑制CD8+T细胞浸润，最终抑制肿瘤免疫反应促进肿瘤生长。最后，作者也提出通过赖氨酸饮食限制与MYC抑制剂或抗PD-1治疗的协同作用可以限制肿瘤生长。文章解读链接：Nature 重磅！赖氨酸代谢介导组蛋白巴豆酰化重塑肿瘤免疫

图5 研究思路示意图

4D蛋白质组学构建酵母蛋白互作组图谱

文章题目：酵母蛋白相互作用组的社会架构图谱（The social and structural architecture of the yeast protein interactome）样本信息：酿酒酵母组学技术：4D蛋白质组学研究概述：相互作用组（Interactome）指的是生物体内蛋白质之间的相互作用网络。在生物学中，蛋白质不是孤立存在的，而是通过相互作用形成复杂的网络。对相互作用组的解析，可以帮助更好地理解细胞内部的生物学过程，揭示蛋白质如何协同工作以执行细胞的各种功能。亲和纯化与质谱联用是这种定位的理想工具，但很难识别低拷贝数复合物、膜复合物和被蛋白质标记破坏的复合物。因此，我们目前对相互作用组的了解还远远不够完整，评估已报道相互作用的可靠性具有较大的挑战性。基于当前快速发展的质谱技术的显著提升，该研究开发并应用了基于质谱的蛋白质相互作用组技术，在较短的时间内通过使用少量样品，获取高饱和、全覆盖的酵母蛋白相互作用网络图谱。研究得到的数据接近饱和，涵盖了几乎所有复合物。该研究工作对于更深入地理解蛋白质相互作用及其在细胞生物学中的结构与功能扮演的重要角色具有重要意义。文章解读链接：社交网络！Nature | Mann团队4D蛋白质组学构建酵母蛋白互作组图谱

图6 本研究工作流程图

跨物种蛋白图谱揭示人类突触发育的新特征

文章题目：跨物种蛋白质组学图谱揭示了人类突触发育的可塑性（A cross-species proteomic map reveals neoteny of human synapse development）样本信息：人、猕猴和小鼠从妊娠中期到青年期的六个主要发育阶段的新皮层样本组学技术：蛋白组学研究概述：突触扮演着接收、整合和传递神经信号的重要角色，使得神经元能够相互交流和协调工作。通过突触，神经元可以建立复杂的网络连接，形成神经回路，并在大脑中进行高效的信息传递和处理。之前的研究表明，不同物种之间的突触具有明显的差异，这些差异可能与各个物种独特的认知能力和行为模式相关，但导致这些差异的具体机制尚不清楚。该研究通过基于质谱的蛋白质组学技术对人、猕猴和小鼠脑的突触后密度（Postsynaptic density，PSD）发育进行比较分析，建立了人类、猕猴和小鼠三个物种的突触发育蛋白质图谱。跨物种相似性分析表明，人类PSD的成熟速度比其他物种慢两到三倍，可能与围产期表现出更高水平的RhoGEF水平相关。这一人类独特的突触发育模式可能影响人类高级认知功能的形成。综上，这些数据为研究人类突触成熟的分子和进化机制提供了蓝图，有助于我们更加深入了解大脑发育、进化和疾病的机制。文章解读链接：Nature重磅丨跨物种蛋白图谱揭示人类突触发育的新特征

图7 本研究工作流程图

Science期刊文章

修饰图谱阐释药物作用与机制

文章题目：通过剂量和时间分辨的蛋白质组学解析药物作用机制和蛋白质翻译后修饰（Decrypting drug actions and protein modifications by dose- and time-resolved proteomics）样本信息：31种药物处理的13种癌症细胞系组学技术：蛋白组、磷酸化组、乙酰化组、泛素化组研究概述：激酶抑制剂、赖氨酸去乙酰化酶等抗癌药物通过改变蛋白质翻译后修饰来调节细胞信号通路从而发挥抗癌作用。但我们对蛋白质翻译后修饰受药物调控的改变程度以及时间和剂量反应特征知之甚少。该研究在13种细胞系中解析了31种药物对蛋白质组（包括蛋白量与其翻译后修饰变化）的影响，产生约180万个药物剂量-蛋白变化相关曲线，系统性描述药物剂量和时间分辨率的药物响应-修饰图谱，可运用于药物作用机制、生成药物特异性PTM特征图谱、研究耐药机制、预测受药物调控PTM位点的具体功能。从而帮助进一步阐明药物靶标作用和作用机制。文章解读链接：Science重磅 | 德国Kuster院士团队修饰图谱阐释药物作用与机制

图8 本研究工作流程图

血液蛋白质组学联合空间蛋白质组联合揭示血栓形成机制

文章题目：在从熊到人的所有哺乳动物中，与不动性相关的血栓保护是保守的（Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human）样本信息：瑞典棕熊、脊髓损伤患者以及健康对照人群的肺栓塞样本与血液样本组学技术：基于质谱的空间蛋白质组与血液蛋白质组研究概述：静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓以及肺栓塞，可导致死亡或严重残疾。研究表明，短期静止不动的人群（如骨折或偏瘫后）患血栓的风险会显著增加，但是长期静止不动的冬眠棕熊和慢性瘫痪的脊髓损伤（SCI）患者罹患栓塞的风险并没有增加。本研究利用基于质谱的空间蛋白质组学及血液蛋白质组学技术对瑞典棕熊、脊髓损伤患者以及健康对照人群的肺栓塞样本与血液样本进行检测，发现HSP47下调可通过减弱免疫细胞活化等方式预防血栓形成。此外，研究者也提出HSP47可作为预防VTE的潜在靶点，为临床防治VTE提供了新方向。这种跨物种保守的血小板特征将为临床抗血栓治疗和预后提供宝贵的研究资源。文章解读链接：Science | 冬眠预防血栓——来自棕熊的思考以上几篇关于蛋白质组学及翻译后修饰组学的原创性成果，可以凭借其先进的组学技术、科研思路、研究领域等亮点荣登顶刊，并且本年度发表在顶刊及其子刊上关于蛋白质组学及修饰组学文章的数量呈迅猛态势增加，这样的趋势无疑印证了蛋白质组学及修饰组学的巨大研究潜力和业内认可度。从技术层面讲，随着质谱技术的不断创新，鉴定深度、精度一次次突破极限，逐渐适配当前研究者的研究需要；从业内认知度来讲，目前大多数科研工作者已察觉并悉知了蛋白质组学及修饰组学的重要研究意义。因此随着研究的不断深入，越来越多的研究证实了蛋白质组学与修饰组学广泛参与着体内的各项生物进程。在此基础上，对组织的空间、高分辨率的分析将是未来生物学的主要前沿方向，并成功入选“有望改变科学进程的7大前沿技术”。因此，通过解析空间维度蛋白质组数据，更能准确地反映特定的细胞功能和状态，23年关于空间蛋白质组学的优秀成果也刊登于国际权威期刊。此外，随着科技进步现在有更好的平台可以系统监测生物学变化，图谱研究能更好地帮助我们进行系统研究，进而更全面的服务于机制研究，未来我们也满怀期待更多的全面图谱研究成果的“绽放”！景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，在行业内率先推出高灵敏度和高准确度的4D、10X蛋白质组学、修饰组学技术，相关业务包含：蛋白质组定性/定量/靶向定量、修饰蛋白质组学、空间蛋白质组学/磷酸化修饰、单细胞蛋白质组学等。截至目前，项目成果接连见刊于Nature、Cancer Cell、Cell Research、Signal Transduction And Targeted Therapy、Circulation、Cell Discovery等国际顶尖杂志，涵盖医学、动植物学等各领域。“10X 蛋白质组学星舰”扬帆起航，欢迎各位老师前来咨询！！参考文献1. Li Y, et al. 2023. Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states. Cell.2. Yifat Geffen, et al. 2023, Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation. Cell.3. Chowdhury S, et al. 2023. Proteogenomic analysis of chemo-refractory high-grade serous ovarian cancer. Cell.4. Christoph B, et al. 2023. The proteomic landscape of genome-wide genetic perturbations. Cell.5. Yuan H, et al. 2023. Lysine catabolism reprograms tumour immunity through histone crotonylation. Nature.6. Michaelis AC, et al. 2023. The social and structural architecture of the yeast protein interactome. Nature.7. Wang L, et al. 2023. A cross-species proteomic map reveals neoteny of human synapse development. Nature.8. Zecha J, et al. 2023. Decrypting drug actions and protein modifications by dose- and time-resolved proteomics. Science.9. Thienel M, et al. 2023. Immobility-associated thromboprotection is conserved across mammalian species from bear to human. Science.

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